アルツハイマー病のAβ蓄積前後を評価する早期病態バイオマーカー開発

アルツハイマー病（AD）に対する新薬レカネマブは、アミロイドβタンパク（Aβ）を標的とした抗体療法であり、Aβを除去することで治療効果を発揮する。このことから、AβはADの主要な病原物質であることが強く支持されている。しかしながら、Aβは産生された直後に臨床症状を引き起こすわけではない。ADの中核症状である認知機能障害は、Aβの脳内蓄積が始まってから約20年後に現れることが、ヒトの死後脳や画像研究により示されている。この間、Aβの蓄積に伴い、グリア細胞によるAβの分解・排泄といった除去機構の活性化や、その処理能力の破綻が生じる。これにより、シナプスの崩壊や神経細胞死などの病態変化が徐々に進行すると考えられるが、これらが起こるタイミングやカスケードの全貌は未解明のままである。これらを解明するには、脳内の変化を可視化する必要があるが、脳は閉鎖空間であり、重要な臓器であるため、直接的な観察が困難である。そこで、我々は膜貫通タンパクが放出する分子断片（約20～40アミノ酸）に着目している。これらの分子断片はサイズが小さく、髄液中のみならず血液中にも放出されている可能性があるため、脳内の病態を間接的に評価する有用な手段と考えられる。

具体的な研究成果として、培養細胞を用いてTAMタンパクの切断を観察し、その断片を質量分析法で同定した。この解析から得られた切断部位の情報を基に、TAM受容体断片に対するウサギポリクローナル抗体を作製した。この抗体により、培養上清中に分泌されるTAM受容体断片を正確に検出することに成功している。
さらに、TAM受容体にはTyro3とAxlの2種類があり、これらに関する基礎データを薬学会で発表済みであり、論文投稿を準備中である。一部特許化もしている。現在は、TAM受容体断片に対するモノクローナル抗体の作製を進めており、最終的にはELISA法を構築して測定精度を高めることを目指している。特に、脳脊髄液や血液を用いた解析を通じ、これらの分子断片がAD病態の評価に本当に有用であるかどうかの検証を進めている。

TAM受容体断片を対象とした測定技術は、アルツハイマー病（AD）の病態を評価する新しい診断ツールとして市場価値を持っている。特に、髄液だけでなく血液中の分子断片を検出できる非侵襲的な検査として実用化されれば、患者負担を軽減しつつ診断の普及率を大幅に高めることが期待される。また、この技術は臨床試験における患者層の選別や治療効果の評価に活用可能であり、製薬業界にとって新薬開発の効率化や成功率の向上に寄与する。さらに、認知症関連の診断薬市場における高い競争力を持つ技術として位置づけられ、診断薬メーカーや医療機器メーカーにとっても重要な付加価値を提供する。

本技術は、髄液や血液を用いた診断薬キットとして実用化され、アルツハイマー病（AD）の治療効果モニタリングや治療開始時期の判断に活用されることを想定している。また、グリア細胞やシナプス機能の変化に関連する分子断片を測定することで、パーキンソン病、統合失調症、うつ病など、多様な神経精神疾患の診断や病態評価にも応用可能と考えている。非侵襲的な血液検査としての導入が進めば、医療現場での汎用性が向上し、特に地域医療機関での利用が期待される。また、モノクローナル抗体を用いた高精度なELISA法を開発することで、診断精度を高めるだけでなく、医療現場での効率的な運用を可能にする。これにより、神経精神疾患における包括的な診断ツールとして、医療の質を向上させることが期待される。