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薬物治療学Ｉ研究室

研究テーマ

「ヒトにやさしいクスリに関する研究(重篤副作用の発症機序解明と予測予防法の開発)」
「酸化ストレス疾患（肥満・動脈硬化・糖尿病・睡眠障害）の病態解明と治療法の開発」

キーワード
動脈硬化、糖代謝異常、肥満、糖尿病、チアミン誘導体、フリーラジカル、酸化ストレス、低酸素負荷、睡眠、脳、脂質異常症、小腸脂質吸収機構、糖尿病モデルラット、重篤副作用、特異体質性副反応、反応性代謝物、ラジカルスカベンジャー

配属学生

大学院生 3名
学部学生 6年次生：20名、5年次生：12名、4年次生：13名

所属教員

研究内容

（1）特異体質性薬物副反応の発症機序解明と予測予防に関する研究

特異体質性薬物副反応の発症機序
 

　私たちは「クスリの向こうにヒトがいる」、「クスリは今、どこで、何を？」を合言葉に「ヒトにやさしいクスリに関する研究（重篤副作用の発症機序解明と予測予防法の開発）」を行っています。命に係わる重篤副作用を中心に、その発症機序の解明と予測・予防法の開発を目的に、動物や細胞を用いて研究を行っています。
　現在までに、薬物あるいはその代謝物が原因となり、免疫が活性化されることで重篤副作用が起こることが明らかになってきました。今後はさらに詳細な発症機序について研究を行い、予測・予防を行うための早期バイオマーカーの探索を行って行く予定です。

（2）チアミン誘導体による酸化ストレス防御と睡眠調節メカニズムに関する研究

 
　肥満は健康を脅かす存在として、世界的に認識されています。生活習慣病の病態解明および予防法の研究は、高騰する医療費の抑制に貢献することのみならず、患者・生活者の健康増進へと寄与します。慢性的な高血糖は、様々な臓器においてフリーラジカル産生を増大させ、糖尿病合併症を引き起こします。チアミンの新規誘導体は、酸化ストレスを修飾する可能性が考えられます。肥満・糖尿病・睡眠障害の病態解明ならびに予防法の確立を目指して、チアミン新規誘導体の大量合成かつ安定供給を望みます。
　不安やストレスにより“コロナうつ”を発症する方も増えています。うつや不眠といった体調の変化は、インスリン抵抗性を増大させ、肥満や糖尿病を誘発することが報告されています。睡眠を調節することにより、うつを防ぐことが可能であるとの知見もあります。医療系総合大学である私たちの研究室では、いまの時代に活躍できる薬学を活かした研究を通して、患者・生活者の健康増進に貢献することを目指します。

（3）糖尿病モデルラットを用いた糖尿病合併脂質異常症の制御機構の解明

トリグリセリド再合成酵素を分子標的とした
脂質異常症の制御機構
　脂質異常症は糖尿病に伴って発症する頻度が高く、特に中性脂肪（トリグリセリド）が高いことが知られています。食事から摂取されたトリグリセリドはモノグリセリドまで分解され、小腸で吸収され、トリグリセリド再合成酵素によりトリグリセリドに再合成されます。また、高脂肪食摂取により小腸内のトリグリセリド再合成酵素の発現増加と血清トリグリセリド値が相関します。以上より、トリグリセリドの再合成を行う上で重要であるトリグリセリド再合成酵素の調節機構の解明を行っています。

（4）在宅医療における治療薬物モニタリング（TDM）の臨床的有用性に関する研究

薬物血中濃度測定による個別化医療の実現

　住み慣れた生活の場において必要な医療・介護サービスが受けられ、安心して自分らしい生活が実現できるよう、在宅医療が推進されています。一方で、医療はより個別化が求められる時代となっており、在宅医療においてもその実現が求められています。薬物治療の個別化を行う上での一つのツールとして、薬物の血中濃度測定をはじめとした治療薬物モニタリング（TDM）があります。研究室では、在宅医療におけるTDMの臨床的有用性について研究を行い、地域医療への貢献を目指しています。

代表的論文

2024年

  1. Asai H, Kato K, Miyasaka M, Hatsukawa K, Murakami N, Takeda N, Abe J, Aoyagi Y, Kohda Y, Gui MY, Jin YR, Li XW, Hitotsuyanagi Y, Takeya K, Andoh T, Kurosaki H, Fukuishi N. Kamebakaurin suppresses antigen-induced mast cell activation by inhibition of FcεRI signaling pathway. Int Arch Allergy Immunol. in press (2024).
  2. Tanaka S, Noda T, Urashima K, Kohda Y, Ijiri Y, Kato R. Reactive metabolite of trovafloxacin activates inflammasomes: implications for trovafloxacin-induced liver injury. J Appl Toxicol. 44, 846-852 (2024).

2023年

  1. Nakahari T, Suzuki C, Kawaguchi K, Hosogi S, Tanaka S, Asano S, Inui T, Marunaka Y. Ambroxol-Enhanced Frequency and Amplitude of Beating Cilia Controlled by a Voltage-Gated Ca2+ Channel, Cav1.2, via pHi Increase and [Cl–]i Decrease in the Lung Airway Epithelial Cells of Mice. Int J Mol Sci. 24, 16976 (2023).
  2. Kato R, Yamada T, Noda T, Tanaka S, Kohda Y, Ijiri Y. Mechanism of non-steroidal anti-androgen-induced liver injury: Reactive metabolites of flutamide and bicalutamide activate inflammasomes. Toxicol In Vitro. 90, 105606 (2023).
  3. Yamada T, Kato R, Ijiri Y, Nishihara M, Neo M. Disproportionality analysis of acetaminophen-induced hepatic disorders with and without immune checkpoint inhibitors. Int J Clin Pharm. 45, 442-450 (2023).
  4. Ichihashi A, Inamoto T, Uchimoto T, Nakamura KO, Komura K, Yano Y, Nishimura K, Kinoshita S, Nishio K, Fukushima T, Nakamori K, Matsunaga T, Tsutsumi T, Tsujino T, Uehara H, Takahara K, Yamamoto K, Kato R, Ijiri Y, Hayashi T, Azuma H. Tissue Distribution of Cisplatin by Intra-arterial Infusion Route in Comparison to Systemic Route: Implication to Therapy for Node-positive Bladder Cancer. In Vivo. 37, 143-148 (2023).
  5. Yokoe S, Hayashi T, Nakagawa T, Kato R, Ijiri Y, Yamaguchi T, Izumi Y, Yoshiyama M, Asahi M.　Augmented O-GlcNAcylation exacerbates right ventricular dysfunction and remodeling via enhancement of hypertrophy, mitophagy, and fibrosis in mice exposed to long-term intermittent hypoxia. Hypertens Res. 46, 667-678 (2023).
  6. Hosogi S, Kuwahara A, Kuwahara Y, Tanaka S, Shimamoto C, Tagawa N, Kato I, Yoshimoto K, Aoi W, Takata K, Miyazaki H, Niisato N, Tsubo Y, Yagi K, Nakahari T, Marunaka Y. Mumefural prevents insulin resistance and amyloid-beta accumulation in the brain by improving lowered interstitial fluid pH in type 2 diabetes mellitus. Biomed Res. 44, 17-29 (2023).
  7. Saito D, Suzuki C, Tanaka S, Hosogi S, Kawaguchi K, Asano S, Okamoto S, Yasuda M, Hirano S, Inui T, Marunaka Y, Nakahari T. Ambroxol-enhanced ciliary beating via voltage-gated Ca2+ channels in mouse airway ciliated cells. Eur J Pharmacol. Feb 941,175496 (2023).
  8. Kohda Y. Effects of continuous thiamine intake on onset and progression of type 2 diabetes in leptin-receptor deficient mice. Fundam. Toxicol. Sci. 10, 83-90 (2023).

2022年

  1. Noda T, Kato R, Ozato Y, Kawai Y, Yamamoto M, Kagawa Y, Azuma M, Yamamoto K, Kusanagi M, Uryu K, Harada H, Ijiri Y, Hayashi T, Tanaka K. Decreased Plasma Acetaminophen Glucuronide/Acetaminophen Concentration Ratio warns the onset of Acetaminophen-Induced Liver Injury. Biopharm Drug Dispos. 43, 108-116 (2022).
  2. Kato R, Ijiri Y. Regorafenib and reactive metabolite of sunitinib activate inflammasomes: Implications for multi tyrosine kinase inhibitor-I iduced immune related adverse events. Pharmazie. 77, 54-58 (2022).
  3. Noda T, Kato R, Hattori T, Furukawa Y, Ijiri Y. Tanaka K. Role of caspase-8 and/or -9 as biomarkers that can distinguish the potential to cause toxic-and immune related-adverse event, for the progress of acetaminophen-induced liver injury. Life Sci. 294, 120351 (2022).

2021年

  1. Kato R, Ijiri Y, Hayashi T. Amiodarone, Unlike Dronedarone, Activates Inflammasomes via Its Reactive Metabolites: Implications for Amiodarone Adverse Reactions. *Chem Res Toxicol.* 34, 1860−1865 (2021).
  2. Imano H, Kato R, Ijiri Y, Hayashi T. Activation of inflammasomes by tyrosine kinase inhibitors of vascular endothelial growth factor receptor: Implications for VEGFR TKIs-induced immune related adverse events. Toxicol In Vitro. 71, 105063 (2021).
  3. Tanaka S, Ito S, Shimamoto C, Matsumura H, Inui T, Marunaka Y, Nakahari T. Nitric oxide synthesis stimulated by arachidonic acid accumulation via PPARα in acetylcholine-stimulated gastric mucous cells. Exp Physiol. 106(9):1939-1949 (2021).
  4. Kohda Y. Focus on orexin-A in obese diabetes rats: upregulation of orexin-A receptor in the diabetic brain. Fundam Toxicol Sci. 8:235-241 (2021).

2020年

  1. Imano H, Kato R, Ijiri Y, Yamaguchi T, Izumi Y, Nomura A, Yoshiyama M, Hayash T. Protease-Activated Receptor-1 Inhibition by FR171113 Attenuates Cardiac Remodeling Due to Intermittent Hypoxia. Ann Cardiol Vasc Med. 3, 1036 (2020).
  2. Kato R, Ijiri Y, Hayashi T, Uetrecht J. Reactive metabolite of gefitinib activates inflammasomes: implications for gefitinib-induced idiosyncratic reaction. J Toxicol Sci. 45, 673-680 (2020).
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