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生体機能解析学研究室

研究テーマ

・慢性痛の発症機序の解明と新規治療法の開発
・植物由来生理活性物質による抗炎症機序の解明
・グリア細胞の機能的多様性の解明
・細胞増殖阻害薬の作用メカニズムの解明と細胞の増殖・分化・死の機構解明

私たちの研究室では、慢性痛やがんなどさまざまな疾患に対する新しい治療法の開発を目指しています。疾患モデルなどを用いて、発症機序や治療効果を示す生理活性物質の作用機序を研究しています。生命現象を分子から個体レベルまで理解するために、形態学的、生理学的、分子細胞学的手法を組み合わせて研究を進めています。
 

キーワード

慢性痛、慢性炎症、食物由来生理活性物質、グリア細胞、組織培養、がん細胞，細胞の増殖・分化・死、細胞周期、エストロゲン合成酵素、ヒスタミンH3受容体、ヒスタミンH4受容体、S9プロテアーゼ
 

配属学生

大学院生 0名
学部学生 6年次生：9名、5年次生：10名、4年次生：10名

所属教員

研究内容

（1）慢性痛の発症機序の解明と新規治療法の開発

　痛みは体の異常を伝える警告システムとして重要ですが、必要以上の痛みは肉体的な不快感だけでなく、精神的な抑圧をもたらします。改善のためには適切な診断・治療が必要ですが、異常な痛みのメカニズムには不明な点が多いため、対処が難しい点があります。当研究室では、異常な痛みに対する新たな治療法を開発するため、異常な痛みのメカニズムの解明や改善効果を示す生理活性物質の探索に取り組んでいます。

（2）植物由来生理活性物質による抗炎症機序の解明

　近年、糖尿病や高血圧、動脈硬化などの生活習慣病に共通する基盤病態として「慢性炎症」が注目されています。私たちは抗炎症作用を示す植物由来の生理活性物質を探索しており、その作用機序を解明することで、新たな抗炎症メカニズムや薬剤の新規標的の発見を目指しています。

（3）グリア細胞の機能的多様性の解明

　神経組織には、大きく分類して情報伝達を行う神経細胞とサポート役を果たすグリア細胞の2種類があります。グリア細胞の中で最も多いのがアストロサイト（星状膠細胞）で、脳の全細胞の約7割を占めるといわれています。従来、アストロサイトは脳のあらゆる領域で同様の機能を持つと考えられてきましたが、最近の研究では、アストロサイトにも個々の特性があり、特定の神経回路の機能に関与することが示唆されています。我々は、アストロサイトの機能的多様性の解明を目指しています。

（4）乳がん細胞の増殖に対する薬物の効果とそのメカニズム

　乳がんに罹患する日本人の数は年々増加しており，日本人女性では2000年に遂に胃がんを抜いて発生率第一位になりました． 一生のうちで乳がんに罹患する人の割合（生涯疾患率）は4％であり，日本人女性の25人に1人という計算になります．そのうち，およそ6割の乳がんは女性ホルモンであるエストロゲンによって増殖するホルモン感受性の乳がんといわれています．したがってエストロゲン合成を阻害する薬物は乳がんの治療に有効です．我々は，エストロンやエストラジオールなどのエストロゲン生合成酵素に対する合成阻害薬の生化学的および細胞生物学的な活性評価を行っています．また，近年の研究では，乳がんの腫瘍悪性部分においてヒスタミン含量が高いことに加え，ヒスタミン受容体が多く発現していることが知られています．加えて，ヒスタミン受容体サブタイプのうちヒスタミンH3受容体が，乳がん細胞の増殖に関与していることも報告されています．これらのことから，我々はヒスタミンH3受容体に注目し，その拮抗薬が乳がんの増殖に及ぼすメカニズムについて解析しています．これら2つの研究は，本学の有機薬化学研究室との共同研究であり，乳がんの新しい治療薬の開発を目指しています．

（5）プロリルオリゴペプチダーゼ（POP）の生理的役割の解明とPOP阻害剤のがん治療への応用

プロリルオリゴペプチダーゼ（POP）は，オリゴペプチド中のプロリンのカルボキシ側ペプチド結合を加水分解するS9セリンプロテアーゼの一つです．このPOPは，広く体内に分布している酵素ですが，その生理的役割は十分解明されていません。本研究室では，腫瘍組織でPOP活性が高いという報告に着目して，細胞周期制御におけるPOPの機能解析を行い，POPは細胞周期進行を促進する因子であることを明らかにしています。一方，細胞がAra-Cなどの抗がん薬や活性酸素種によるストレスを受けると，解糖系の酵素であるGAPDHが核内に移行してアポトーシスを誘導しますが，この過程でPOPとGAPDHが相互作用することも明らかにしています。本研究によって，がん細胞のPOP活性を調節することが新たながん治療法に発展するかもしれません．

参考論文

  1. Sakaguchi M, Nishiuchi R, Bando M, Yamada Y, Kondo R, Mitsumori M, Shiokawa A, Kanazawa M, Ikeguchi S, Kikyo F, Tanaka S: Prolyl oligopeptidase participates in the cytosine arabinoside-induced nuclear translocation of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase in a human neuroblastoma cell line., Biochem. Biophys. Res. Commun., 572:65-71, 2021
  2. Da’adoosh B, Kon K, Miyashita K, Sakaguchi M, Goldblum A, Computational design of substrate selective inhibition., PLoS Comput. Biol., 16 (3): e1007713, 2020.
  3. Tanaka S, Sakaguchi M, Yoneyama H, Usami Y, Harusawa S: Histamine H3 receptor antagonist OUP-186 attenuates the proliferation of cultured human breast cancer cell lines., Biochem. Biophys. Res. Commun., 480:479-485, 2016

代表的論文

2023年

  1. Ishikawa T, Murata K, Okuda H, Potapenko I, Hori K, Furuyama T, Yamamoto R, Ono M, Kato N, Fukazawa Y, Ozaki N. Pain-related neuronal ensembles in the primary somatosensory cortex contribute to hyperalgesia and anxiety. iScience. 2023 Mar 4;26(4):106332. doi: 10.1016/j.isci.2023.106332. eCollection 2023 Apr 21.
  2. Tanaka T, Okuda H, Isonishi A, Terada Y, Kitabatake M, Shinjo T, Nishimura K, Takemura S, Furue H, Ito T, Tatsumi K, Wanaka A. Dermal macrophages set pain sensitivity by modulating the amount of tissue NGF through an SNX25-Nrf2 pathway. Nat Immunol. 2023 Mar;24(3):439-451. doi: 10.1038/s41590-022-01418-5.
  3. Nakahara K, Okuda H, Isonishi A, Kawabe Y, Tanaka T, Tatsumi K, Wanaka A. Amino acid transporter Asc-1 (SLC7A10) expression is altered in basal ganglia in experimental Parkinsonism and L-dopa-induced dyskinesia model mice. J Chem Neuroanat. 2023 Jan;127:102191. doi: 10.1016/j.jchemneu.2022.102191.

2022年

  1. Tsutsumi G, Kuroki C, Kamei K, Kusuda M, Nakazawa M, Sakamoto T, Ishikawa M, Harada S, Kobayashi H, Ouchi K, Inatomi S, Sakaguchi M, Iwamoto T, Ueda M, Novel acid trehalase belonging to glycoside hydrolase family 37 from Pleurotus sp.: cloning, expression and characterization, Mycoscience, 63:284-292, 2022.

2021年

  1. Sakaguchi M, Nishiuchi R, Bando M, Yamada Y, Kondo R, Mitsumori M, Shiokawa A, Kanazawa M, Ikeguchi S, Kikyo F, Tanaka S: Prolyl oligopeptidase participates in the cytosine arabinoside-induced nuclear translocation of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase in a human neuroblastoma cell line., Biochem. Biophys. Res. Commun., 572:65-71, 2021
  2. 上田光弘, 森本和樹, 楠田瑞穂, 亀井健吾, 中澤昌美, 阪本龍司, 坂口　実, 小林　仁, 大内謙二, 稲冨　聡：コナサナギタケPaecilomyces farinosus由来のトリプシン様セリンエンドペプチダーゼの精製と性質, 日本きのこ学会誌,29 (1):30-33, 2021

2020年

  1. Sakaguchi M, Kitaguchi D, Morinami S, Kurashiki Y, Hashida H, Miyata S, Yamaguchi M, Sakai M, Murata N, Tanaka S, Berberine-induced nucleolar stress response in a human breast cancer cell line., Biochem. Biophys. Res. Commun., 528: 227-233, 2020.
  2. Da’adoosh B, Kon K, Miyashita K, Sakaguchi M, Goldblum A, Computational design of substrate selective inhibition., PLoS Comput. Biol., 16 (3): e1007713, 2020.
  3. Asano M, Tanaka S, Sakaguchi M, Effects of normothermic microwave irradiation on CD44+/CD24‒ in breast cancer MDA-MB-231 and MCF-7 cell lines., Biosci. Biotechnol. Biochem., 84: 103-110, 2020.

2018年

  1. Ueda M, Konemori Y, Nakazawa M, Sakamoto T, Sakaguchi M, Heterologous expression and characterization of a cold-adapted endo-1,4−β−glucanase gene from Bellamya chinensis laeta., Process Biochemistry.,   74: 28–34, 2018

2017年

  1. Asano M, Tanaka S, Sakaguchi M, Matsumura H, Yamaguchi T, Fujita Y, Tabuse K: Normothermic Microwave Irradiation Induces Death of HL-60 Cells through Heat-Independent Apoptosis., Sci. Rep., 7:11406, 2017
  2. Ueda M, Shioyama T, Nakadoi K, Nakazawa M, Sakamoto T, Iwamoto T, Sakaguchi M: Cloning and expression of a chitinase gene from Eisenia fetida., Int. J. Biol. Macromol., 104:1648-1655, 2017
  3. Tanaka S, Suzuki K, Sakaguchi M: The prolyl oligopeptidase inhibitor SUAM-14746 attenuates the proliferation of human breast cancer cell lines in vitro., Breast Cancer, 24:658-666, 2017
  4. Asano M, Sakaguchi M, Tanaka S, Kashimura K, Mitani T, Kawase M, Matsumura H, Yamaguchi T, Fujita Y, Tabuse K: Effects of normothermic conditioned microwave irradiation on cultured cells using an irradiation system with semiconductor oscillator and thermo-regulatory applicator., Sci. Rep., 7:41244, 2017

2016年

  1. Tanaka S, Sakaguchi M, Yoneyama H, Usami Y, Harusawa S: Histamine H3 receptor antagonist OUP-186 attenuates the proliferation of cultured human breast cancer cell lines., Biochem. Biophys. Res. Commun., 480:479-485, 2016
  2. Ueda M, Maruyama T, Kawasaki K, Nakazawa M, Sakaguchi M: Purification, Characterization, and Gene Cloning of a Cold-Adapted Endo-1,4-β-glucanase from Bellamya chinensis laeta., Mol. Biotechnol., 58:241-250, 2016

2015年

  1. Yoneyama H, Magata T, Uemura K, Usami Y, Tanaka S, Takaoka M, Harusawa S: Efficient Synthesis of N-[4-(4-Chlorophenyl) butyl]-S-(3-piperidinopropyl) isothiourea (OUP-186) and Its Analogues Using 2-Nitrophenylacetyl Isothiocyanate: Application to Novel Histamine H3R Antagonists., Synthesis, 47:1291-1302, 2015
  2. 坂口　実: Fundamental 細胞生物学., 京都廣川書店, 2015

2014年

  1. Suzuki K, Sakaguchi M, Tanaka S, Yoshimoto T, Takaoka M: Prolyl oligopeptidase inhibition-induced growth arrest of human gastric cancer cells., Biochem. Biophys. Res. Commun., 443:91-96, 2014
  2. Ueda M, Ito A, Nakazawa M, Miyatake K, Sakaguchi M, Inouye K: Cloning and expression of the cold-adapted endo-1,4-β-glucanase gene from Eisenia fetida., Carbohydrate Polymers, 101:511–516, 2014
  3. Asano M, Doi M, Baba K, Taniguchi M, Shibano M, Tanaka S, Sakaguchi M, Takaoka M, Hirata M, Yanagihara R, Nakahara R, Hayashi Y, Yamaguchi T, Matsumura H, Fujita Y: Bio-imaging of hydroxyl radicals in plant cells using the fluorescent molecular probe rhodamine B hydrazide, without any pretreatment., J. Biosci. Bioeng., 118:98-100, 2014

2013年

  1. Matsuda T, Sakaguchi M, Tanaka S, Yoshimoto T, Takaoka M: Prolyl oligopeptidase is a glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase-binding protein that regulates genotoxic stress-induced cell death., Int. J. Biochem. Cell Biol., 45:850-857, 2013
  2. 松下奈央, 北筋広美, 松下英樹, 坂口実, 松村瑛子: アルツハイマー様記憶障害モデルラットにおける免疫機能の変化, 大阪薬科大学紀要, 7:99-107, 2013
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