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生体機能解析学研究室

研究テーマ

細胞増殖阻害薬の作用メカニズムの解明と細胞の増殖・分化・死の機構解明

生体内では，細胞周期の制御機構によって秩序だった細胞の増殖が行われるように調節されていますが，この制御が混乱し無秩序に増殖するようになった細胞ががん細胞です．細胞周期制御に関与する因子群の活性調節機構を解析することで，細胞増殖メカニズムの解明および新しい抗がん薬や治療法の開発を目指して研究しています．また，細胞の生存や分化を促進し，細胞死を軽減する化合物の開発やそのメカニズムの解明は，様々な疾患の治療に応用できる可能性があります．培養細胞に及ぼす種々の化合物の影響を解析して，有用な化合物や因子を探索しています．
 

キーワード

組織培養，がん細胞，細胞の増殖・分化・死，細胞周期，エストロゲン合成酵素，ヒスタミンH3受容体，ヒスタミンH4受容体，S9プロテアーゼ
 

配属学生

大学院生 0名
学部学生 6年次生：12名、5年次生：11名、4年次生：10名

所属教員

研究内容

（1）乳がん細胞の増殖に対する薬物の効果とそのメカニズム

乳がんに罹患する日本人の数は年々増加しており，日本人女性では2000年に遂に胃がんを抜いて発生率第一位になりました． 一生のうちで乳がんに罹患する人の割合（生涯疾患率）は4％であり，日本人女性の25人に1人という計算になります．そのうち，およそ6割の乳がんは女性ホルモンであるエストロゲンによって増殖するホルモン感受性の乳がんといわれています．したがってエストロゲン合成を阻害する薬物は乳がんの治療に有効です．我々は，エストロンやエストラジオールなどのエストロゲン生合成酵素に対する合成阻害薬の生化学的および細胞生物学的な活性評価を行っています．また，近年の研究では，乳がんの腫瘍悪性部分においてヒスタミン含量が高いことに加え，ヒスタミン受容体が多く発現していることが知られています．加えて，ヒスタミン受容体サブタイプのうちヒスタミンH3受容体が，乳がん細胞の増殖に関与していることも報告されています．これらのことから，我々はヒスタミンH3受容体に注目し，その拮抗薬が乳がんの増殖に及ぼすメカニズムについて解析しています．これら2つの研究は，本学の有機薬化学研究室との共同研究であり，乳がんの新しい治療薬の開発を目指しています．

（2）プロリルオリゴペプチダーゼ（POP）の生理的役割の解明とPOP阻害剤のがん治療への応用

プロリルオリゴペプチダーゼ（POP）は，オリゴペプチド中のプロリンのカルボキシ側ペプチド結合を加水分解するS9セリンプロテアーゼの一つです．このPOPは，広く体内に分布している酵素ですが，その生理的役割は十分解明されていません。本研究室では，腫瘍組織でPOP活性が高いという報告に着目して，細胞周期制御におけるPOPの機能解析を行い，POPは細胞周期進行を促進する因子であることを明らかにしています。一方，細胞がAra-Cなどの抗がん薬や活性酸素種によるストレスを受けると，解糖系の酵素であるGAPDHが核内に移行してアポトーシスを誘導しますが，この過程でPOPとGAPDHが相互作用することも明らかにしています。本研究によって，がん細胞のPOP活性を調節することが新たながん治療法に発展するかもしれません．

（3）細胞の生存や傷害の保護および分化促進活性を有する化合物の探索

生体内の細胞は，様々な有害物質や疾病によって傷害を受けて死滅したり，あるいは異常に増殖したりします．このような細胞機能の異常を予防・軽減する物質は，健康の維持や，疾病の予防・治療に有用です．本研究は，植物成分（ベルベリンなど）や日常摂取する機能性食品，サプリメント（α-リポ酸：Lipoic acid，LA）などについて，培養細胞の増殖・生存・分化・死に及ぼす影響を検討して，抗がん作用や細胞死抑制作用また細胞機能を維持する効果を示すものを探索しています．

参考論文

  1. Sakaguchi M, Nishiuchi R, Bando M, Yamada Y, Kondo R, Mitsumori M, Shiokawa A, Kanazawa M, Ikeguchi S, Kikyo F, Tanaka S: Prolyl oligopeptidase participates in the cytosine arabinoside-induced nuclear translocation of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase in a human neuroblastoma cell line., Biochem. Biophys. Res. Commun., 572:65-71, 2021
  2. Da’adoosh B, Kon K, Miyashita K, Sakaguchi M, Goldblum A, Computational design of substrate selective inhibition., PLoS Comput. Biol., 16 (3): e1007713, 2020.
  3. Tanaka S, Sakaguchi M, Yoneyama H, Usami Y, Harusawa S: Histamine H3 receptor antagonist OUP-186 attenuates the proliferation of cultured human breast cancer cell lines., Biochem. Biophys. Res. Commun., 480:479-485, 2016

代表的論文

2021年

  1. Sakaguchi M, Nishiuchi R, Bando M, Yamada Y, Kondo R, Mitsumori M, Shiokawa A, Kanazawa M, Ikeguchi S, Kikyo F, Tanaka S: Prolyl oligopeptidase participates in the cytosine arabinoside-induced nuclear translocation of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase in a human neuroblastoma cell line., Biochem. Biophys. Res. Commun., 572:65-71, 2021
  2. 上田光弘, 森本和樹, 楠田瑞穂, 亀井健吾, 中澤昌美, 阪本龍司, 坂口　実, 小林　仁, 大内謙二, 稲冨　聡：コナサナギタケPaecilomyces farinosus由来のトリプシン様セリンエンドペプチダーゼの精製と性質, 日本きのこ学会誌,29 (1):30-33, 2021

2020年

  1. Sakaguchi M, Kitaguchi D, Morinami S, Kurashiki Y, Hashida H, Miyata S, Yamaguchi M, Sakai M, Murata N, Tanaka S, Berberine-induced nucleolar stress response in a human breast cancer cell line., Biochem. Biophys. Res. Commun., 528: 227-233, 2020.
  2. Da’adoosh B, Kon K, Miyashita K, Sakaguchi M, Goldblum A, Computational design of substrate selective inhibition., PLoS Comput. Biol., 16 (3): e1007713, 2020.
  3. Asano M, Tanaka S, Sakaguchi M, Effects of normothermic microwave irradiation on CD44+/CD24‒ in breast cancer MDA-MB-231 and MCF-7 cell lines., Biosci. Biotechnol. Biochem., 84: 103-110, 2020.

2018年

  1. Ueda M, Konemori Y, Nakazawa M, Sakamoto T, Sakaguchi M, Heterologous expression and characterization of a cold-adapted endo-1,4−β−glucanase gene from Bellamya chinensis laeta., Process Biochemistry.,   74: 28–34, 2018

2017年

  1. Asano M, Tanaka S, Sakaguchi M, Matsumura H, Yamaguchi T, Fujita Y, Tabuse K: Normothermic Microwave Irradiation Induces Death of HL-60 Cells through Heat-Independent Apoptosis., Sci. Rep., 7:11406, 2017
  2. Ueda M, Shioyama T, Nakadoi K, Nakazawa M, Sakamoto T, Iwamoto T, Sakaguchi M: Cloning and expression of a chitinase gene from Eisenia fetida., Int. J. Biol. Macromol., 104:1648-1655, 2017
  3. Tanaka S, Suzuki K, Sakaguchi M: The prolyl oligopeptidase inhibitor SUAM-14746 attenuates the proliferation of human breast cancer cell lines in vitro., Breast Cancer, 24:658-666, 2017
  4. Asano M, Sakaguchi M, Tanaka S, Kashimura K, Mitani T, Kawase M, Matsumura H, Yamaguchi T, Fujita Y, Tabuse K: Effects of normothermic conditioned microwave irradiation on cultured cells using an irradiation system with semiconductor oscillator and thermo-regulatory applicator., Sci. Rep., 7:41244, 2017

2016年

  1. Tanaka S, Sakaguchi M, Yoneyama H, Usami Y, Harusawa S: Histamine H3 receptor antagonist OUP-186 attenuates the proliferation of cultured human breast cancer cell lines., Biochem. Biophys. Res. Commun., 480:479-485, 2016
  2. Ueda M, Maruyama T, Kawasaki K, Nakazawa M, Sakaguchi M: Purification, Characterization, and Gene Cloning of a Cold-Adapted Endo-1,4-β-glucanase from Bellamya chinensis laeta., Mol. Biotechnol., 58:241-250, 2016

2015年

  1. Yoneyama H, Magata T, Uemura K, Usami Y, Tanaka S, Takaoka M, Harusawa S: Efficient Synthesis of N-[4-(4-Chlorophenyl) butyl]-S-(3-piperidinopropyl) isothiourea (OUP-186) and Its Analogues Using 2-Nitrophenylacetyl Isothiocyanate: Application to Novel Histamine H3R Antagonists., Synthesis, 47:1291-1302, 2015
  2. 坂口　実: Fundamental 細胞生物学., 京都廣川書店, 2015

2014年

  1. Suzuki K, Sakaguchi M, Tanaka S, Yoshimoto T, Takaoka M: Prolyl oligopeptidase inhibition-induced growth arrest of human gastric cancer cells., Biochem. Biophys. Res. Commun., 443:91-96, 2014
  2. Ueda M, Ito A, Nakazawa M, Miyatake K, Sakaguchi M, Inouye K: Cloning and expression of the cold-adapted endo-1,4-β-glucanase gene from Eisenia fetida., Carbohydrate Polymers, 101:511–516, 2014
  3. Asano M, Doi M, Baba K, Taniguchi M, Shibano M, Tanaka S, Sakaguchi M, Takaoka M, Hirata M, Yanagihara R, Nakahara R, Hayashi Y, Yamaguchi T, Matsumura H, Fujita Y: Bio-imaging of hydroxyl radicals in plant cells using the fluorescent molecular probe rhodamine B hydrazide, without any pretreatment., J. Biosci. Bioeng., 118:98-100, 2014

2013年

  1. Matsuda T, Sakaguchi M, Tanaka S, Yoshimoto T, Takaoka M: Prolyl oligopeptidase is a glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase-binding protein that regulates genotoxic stress-induced cell death., Int. J. Biochem. Cell Biol., 45:850-857, 2013
  2. 松下奈央, 北筋広美, 松下英樹, 坂口実, 松村瑛子: アルツハイマー様記憶障害モデルラットにおける免疫機能の変化, 大阪薬科大学紀要, 7:99-107, 2013
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