膠芽腫に対するジアシルグリセオールキナーゼ（DGK）阻害による免疫療法の強化

膠芽腫(GBM)は増殖能と浸潤能を併せ持つ悪性腫瘍であり、根治的な摘出手術を行うことは不可能であることが多い。また放射線や化学療法に対する感受性も高くなく、現在の標準治療でも平均余命は2年に満たない。近年、免疫チェックポイント阻害薬である抗PD-1抗体が開発されたが、GBMに対する抗PD-1抗体の臨床試験では有効性は証明されていない。
ジアシルグリセオール（DAG）は脂質リン酸化酵素であるジアシルグリセオールキナーゼ（DGK）によりホスファチジル酸（PA）に代謝され、DGKの活性化はDAG量を減少させる（図１）。免疫機構の中心的役割を持つT細胞では、DGK過剰発現によるT細胞疲弊が確認されており、DGKを抑制することによりIL-2やIFNγなどのサイトカイン産生やT細胞増殖やT細胞活性が亢進し、T細胞疲弊が抑制される。DGKは中枢神経細胞に多く存在しており、GBMにおいてもDGKは存在する。ヒトglioma幹細胞（GSC）でもDGKが確認されており、DGK KO脳腫瘍マウスにおける腫瘍縮小効果も確認されているが、その機序は明らかにされていない。
本研究では、DGK阻害によって引き起こされる①T細胞活性化による間接的抗腫瘍機序、②glioma細胞への直接的抗腫瘍機序を明らかにすることで、免疫治療抵抗性の悪性腫瘍に対するDGK阻害による免疫療法の臨床成績を向上させる(図２)。