新規核酸医薬プラットホームとしての細胞内の還元的環境に応答して活性化するプロドラッグ型RNA（REDUCT RNA）の開発

RNAは、生体内の核酸分解酵素により速やかに分解を受け、in vivoにおける安定性が極めて低いことが、RNAを医薬として実用化する上で大きなハードルとなっている。このRNAの安定性を向上させる目的で、化学修飾を施すと多くの場合遺伝子発現抑制活性などのRNAの機能低下を招くため、RNAの機能保持と核酸分解酵素に対する耐性付与の両立が課題となっている。このような背景から、細胞内が還元的環境となっていることに着目し、還元的環境下で非酵素的に天然型へと変換される新規プロドラッグ型RNA『REDUCT RNA (Reducing Environ-ment-Dependent Uncatalyzed Chemical Transforming
RNA)』 を設計・合成した (図1)。
これまでにREDUCT RNAは、細胞レベルで天然型RNAと同等以上のsiRNA活性を示すことを明らかにしたが、siRNA医薬であるパチシランに一部採用されている2'-OMe修飾と比較したところ、2'-OMe修飾siRNAの活性は修飾位置や修飾数によって大きく変動し、場合によっては消失 (siRNA7) するが、REDUCT修飾siRNAは修飾位置や修飾数によらず安定した作用を発揮することを明らかにしており（図2）、様々な核酸医薬プラットホームに応用可能である。
REDUCT-RNAは合成法に改善の余地があるため、現在第二世代REDUCT-RNAの開発を行っている。