Nrf2活性化薬を用いた多様な疾患治療への応用

Nrf2-Keap1システムは、生体の恒常性維持において特筆すべき役割を担っている。Nrf2は酸化ストレスや炎症などから生体を防御する種々の遺伝子群を誘導するマスターレギュレーターであり、普段はKeap1というタンパク質によってその誘導能を制御されている。Keap1は各種ストレス刺激を感知するとNrf2から離れるというメカニズムでNrf2機能を活性化する。これまでにさまざまなNrf2活性化剤が開発され臨床試験にも上がってきたが、それらの多くはKeap1-Nrf2システム以外にも作用することで副作用の発現が懸念されてきた。
私はそういった既存のNrf2活性化剤とは異なり、Keap1とNrf2のタンパク質間相互作用 (PPI) を阻害することでNrf2を活性化するユニークかつドラッグライクな低～中分子化合物群を保有している。そのようなPPI阻害剤は副作用発現のリスクが従来品に比べて低いと考えられており、より有用なNrf2活性化剤として用いることができる。既に動物モデルを用いた試験も始めているが、Nrf2活性化剤はさまざまな難治性疾患の治療に応用できると考えられ、応用の幅を模索している最中になる。また、これまで培ってきた有機合成力を活かし、幅広い共同研究者のニーズに合わせてさまざまな構造展開を迅速に行うことも可能である。