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生体分析学研究室

研究テーマ

・PET・SPECT画像診断用放射性医薬品の開発 ・ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）に関連する医薬品／試薬開発

　生体内で起こる様々な生命現象を分子・細胞レベルで捉えて、体外から画像として観察する生体分子イメージングは、病気を早期に正確に発見することができる新しい診断法です。私たちは、新しいタイプの薬剤を開発することで効率的な診断・治療の一体化を目指しています。
　ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）は、ホウ素と中性子の核反応により、がん細胞を選択的に破壊できる革新的な治療法です。本学は、日本有数のBNCT治療機関である関西BNCT共同医療センターを有し、優れた治療効果をあげています。私たちは、BNCTの治療成績向上のための新しいホウ素薬剤の開発や、BNCTの基礎研究の効率化のためのホウ素検出試薬の開発など、BNCTへの多面的な貢献を目指した研究を進めています。このように、生体分析学研究室では生体分子イメージングとBNCTに関する研究を基盤として、診断・治療に関する先端研究を推進しています。
 

キーワード

分子イメージング、ホウ素中性子捕捉療法、放射性医薬品、核医学、セラノスティクス
 

配属学生

大学院生 4名
学部学生 6年次生：14名、5年次生：10名、4年次生：10名

所属教員

研究内容

（1）疾患の効率的な診断・治療の一体化を目指した新しい分子イメージング薬剤開発研究

　生体分子イメージングに基づく画像診断では、疾患が内包する様々な性質の、非侵襲的かつ全身を対象とした評価を可能とします。本法は診断だけでなく、疾患の多様な個性に見合った治療計画の策定、正確な治療効果の予測や判定など、個々の患者に対する個別化医療への貢献が期待されています。生体分析学研究室では、がん組織で発現が増加するマトリックスメタロプロテアーゼ（膜結合型MMP、MT1-MMP）、腫瘍微小環境に影響を及ぼすシグナル伝達兼転写活性化因子3（STAT3）、がんの治療抵抗性を制御する線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）などを標的分子とする、がんの画像診断用分子イメージングプローブの開発研究を行っています。また、慢性閉塞性肺疾患（COPD）や不安定性動脈硬化プラークの生体分子イメージングを目的として、分泌型MMPサブタイプであるMMP-9やMMP-12を標的分子とする核医学画像診断用分子イメージングプローブの開発研究を行っています（図１）。さらに最近では、高い汎用性を特長とする蛍光イメージングと高い定量性を特長とするPETイメージングを同一分子により実現する新規蛍光／PET用分子イメージングプローブの開発に成功するなど、先端的な研究を推進しています（図２）。開発したプローブは、薬学部RI施設内に導入したPET/SPECT/CT装置（図３）を用いて随時画像化研究が可能であり、さらなる有効性評価に繋げています。

（２）ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）の治療成績向上のための薬剤開発研究

　BNCTはがん選択的な傷害を可能とする有効な治療法ですが、利用可能な医薬品はボロファラン（４－ボロノフェニルアラニン）1剤のみであるのが現状です。ボロファランは1980年代に見出された薬剤であり、BNCT薬剤開発研究は30年以上顕著な成果を得られていない高難度かつ未開拓の研究分野です。生体分析学研究室では、これまでにボロファランの極めて低い水溶性（< 1 g/L）に由来する副作用を改善する目的で、ボロファランの位置異性体3BPA（3－ボロノフェニルアラニン）を開発してきました。3BPAは125 g/Lとボロファランの100倍以上の水溶性を示し、副作用を低減できる次世代のBNCT用薬剤として期待されています。（図４） 　

（3）BNCTの基礎的評価の効率化に貢献するホウ素センサーの開発研究

　ホウ素（10B）と熱中性子の核反応を機序とするBNCTでは、生体内のどこにどれだけの量のホウ素が存在するかが治療効果に大きく影響します。私たちは、BNCT用薬剤に汎用されるボロン酸構造を認識すると蛍光を発する蛍光スイッチング型ホウ素センサーの開発を行っています（図５）。開発したホウ素センサーは、細胞内のホウ素局在や存在量を速やかに測定可能であり、一部のセンサーについては臨床検体の血中ホウ素濃度測定への展開が期待されています。現在は、BNCTの原理であるホウ素と中性子の核反応が生体内のどこでどの程度生じるのかを明らかとするために、新たな分析手法を提案する生体分析化学的視点からBNCTへの貢献を目指して研究を推進しています。

（4）生体分子イメージングを用いた病態の画像解析研究

　脳の活動はグルコースの好気的解糖系から得られるエネルギーを源としていることから、脳の酸素代謝率は脳活動を直接的に反映する重要な指標となります。脳低還流状態が長期間続くことで認知機能低下につながる血管性認知症という病態が知られていましたが、唯一の病態モデル動物であるマウスにおいて酸素代謝率を測定する手法がなく、本病態における脳活動は不明でした。そこで私たちはマウスで酸素代謝率の定量を可能とするPETイメージング法を世界で初めて開発し、病態モデルマウスの酸素代謝機能がひと月かけて次第に低下していく様子を定量画像化することに成功しました（図6）。

代表的論文

2022年

  1. Kondo N, Hirano F, Temma T. Evaluation of 3-borono-L-phenylalanine as a water-soluble Boron Neutron Capture Therapy Agent. Pharmaceutics. 2022;14(5):1106.
  2. Kondo N, Aoki E, Takada S, Temma T. A red-emitting fluorescence sensor for detecting boronic acid-containing agents in cells. Sensors (Basel). 2022;22(19):7671.
  3. Takada S, Kondo N, Hagimori M, Temma T. Development of a switching-type fluorescence sensor for the detection of boronic acid-containing agents. Anal Sci. 2022;38(10):1289-96.
  4. Hashimoto T, Kondo N, Makino A, Kiyono Y, Temma T. Radiobrominated probe targeting activated p38alpha in inflammatory diseases. Ann Nucl Med. 2022;36(10):845-52.

2021年

  1. Kondo N, Oishi A, Hirata M, Temma T. Indirectly radioiodinated exendin-4 as an analytical tool for in vivo detection of glucagon-like peptide-1 receptor in a disease setting. Ann Nucl Med. 2021;35(1):83-91.
  2. Hashimoto T, Kondo N, Hirata M, Temma T. Development of radioiodinated pyrimidinopyridone derivatives as targeted imaging probes of activated p38 for single photon emission computed tomography. Ann Nucl Med. 2021;35(12):1293-1304.
  3. Kato A, Nakamoto Y, Ishimori T, Hayakawa N, Ueda M, Temma T, Sano K, Shimizu Y, Saga T, Togashi K. Diagnostic performance of 68Ga-DOTATOC PET/CT in tumor-induced osteomalacia. Ann Nucl Med. 2021;35(3):397-405.
  4. Suzuki T, Sato Y, Kushida Y, Tsuji M, Wakao S, Ueda K, Imai K, Iitani Y, Shimizu S, Hida H, Temma T, Saito S, Iida H, Mizuno M, Takahashi Y, Dezawa M, Borlongan CV, Hayakawa M. Intravenously delivered multilineage-differentiating stress enduring cells dampen excessive glutamate metabolism and microglial activation in experimental perinatal hypoxic ischemic encephalopathy. J Cereb Blood Flow Metab. 2021;41(7):1707-20.

2020年

  1. Kondo N, Wakamori K, Hirata M, Temma T. Radioiodinated bicyclic RGD peptide for imaging integrin avb3 in cancers. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020;528(1):168-73.
  2. Hirata M, Asano A, Magata Y, Ohmomo Y, Temma T. Synthesis and evaluation of novel radioiodinated anthranilate derivatives for in vivo imaging of vascular endothelial growth factor receptor with single-photon emission computed tomography. Ann. Nucl. Med. 2020;34(7):486-95.
  3. Kondo N. Development of novel nuclear medical imaging probes for quantification of matrix metalloproteinases in diseases. Yakugaku Zasshi. 2020;140(1):7-13.

2019年

  1. Yoshimoto M, Hirata M, Kagawa S, Magata Y, Ohmomo Y, Temma T. Synthesis and characterization of novel radiofluorinated probes for positron emission tomography imaging of monoamine oxidase B. J. Labelled. Compd. Radiopharm. 2019;62(9):580-7.
  2. Hirata M, Yao T, Fujimura S, Kanai Y, Yoshimoto M, Sato T, Ohmomo Y, Temma T. Development of a p38α-selective radioactive probe for qualitative diagnosis of cancer using SPECT. Ann. Nucl. Med. 2019;33(5):333-43.
  3. Hashimoto T, Hirata M, Takeguchi A, Hanazono K, Kakisaka R, Yoshida N, Watanabe H, Iikuni S, Ono M, Ohmomo Y, Kondo N, Temma T. Development of a p38α imaging probe for qualitative diagnosis of inflammation diseases. J. Nucl. Med. 2019;60:1087.

2018年

  1. Temma T, Kawashima H, Kondo N, Yamazaki M, Koshino K, Iida H. One-pot enzymatic synthesis of L-[3-11C]lactate for pharmacokinetic analysis of lactate metabolism in rat brain. Nucl Med Biol. 2018;64-65:28-33.
  2. Temma T, Kondo N, Yoda K, Nishigori K, Onoe S, Shiomi M, Ono M, Saji H. Comparison of 125I- and 111In-labeled peptide probes for in vivo detection of oxidized low density lipoprotein in atherosclerotic plaques. Ann. Nucl. Med. . 2018;32(6):425-9.
  3. Kondo N, Temma T, Aita K, Shimochi S, Koshino K, Senda M, Iida H. Development of matrix metalloproteinase-targeted probes for lung inflammation detection with positron emission tomography. Sci. Rep.2018;8(1):1347.
  4. Hagimori M, Temma T, Kudo S, Sano K, Kondo N, Mukai T. Synthesis of radioiodinated probes targeted toward matrix metalloproteinase-12. Bioorg. Med. Chem. Lett.2018;28(2):193-5.
  5. Makino A, Miyazaki A, Tomoike A, Kimura H, Arimitsu K, Hirata M, Ohmomo Y, Nishii R, Okazawa H, Kiyono Y, Ono M, Saji H. PET probe detecting non-small cell lung cancer susceptible to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor therapy. Bioorg. Med. Chem. 2018;26(8):1609-13.
  6. Nakano A, Kawashima H, Miyake Y, Zeniya T, Yamamoto A, Koshino K, Temma T, Fukuda T, Fujita Y, Kakino A, Kanaya S, Sawamura T, Iida H. 123I-Labeled oxLDL Is Widely Distributed Throughout the Whole Body in Mice. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2018;52(2):144-53.

2017年

  1. Temma T, Yamazaki M, Miyanohara J, Shirakawa H, Kondo N, Koshino K, Kaneko S, Iida H. Sequential PET estimation of cerebral oxygen metabolism with spontaneous respiration of 15O-gas in mice with bilateral common carotid artery stenosis. J. Cereb. Blood Flow Metab.2017;37(10):3334-43.
  2. Hashimoto T, Yokota C, Koshino K, Temma T, Yamazaki M, Iguchi S, Shimomura R, Uehara T, Funatsu N, Hino T, Minematsu K, Iida H, Toyoda K. Binding of 11C-Pittsburgh compound-B correlated with white matter injury in hypertensive small vessel disease. Ann. Nucl. Med.2017;31(3):227-34.
  3. Hirata Y, Tatsu M, Amano C, Kawaratani Y, Hirata M, Ohmomo Y, Nagaoka Y, Shibano M, Sasaki T, Uesato S, Taniguchi M. Synergistic antitumor effect of Gefitinib (Iressa®) with flavonoids from the Scutellaria baicalensis Root on the non-small cell lung cells. The Open Plant Science Journal. 2017;10:62-9.
  4. Kondo N, Temma T, Aita K, Shimochi S, Koshino K, Senda M, Iida H. Development of matrix metalloproteinase-targeted probes for PET imaging of COPD. J. Nucl. Med.2017;58:474.

2016年

  1. Nakamoto Y, Ishimori T, Sano K, Temma T, Ueda M, Saji H, Togashi K: Clinical efficacy of dual-phase scanning using 68Ga-DOTATOC-PET/CT in the detection of neuroendocrine tumours. Clin. Radiol., 71:1069 e1061-1065,2016
  2. Makino A, Arai T, Hirata M, Ono M, Ohmomo Y, Saji H.: Development of novel PET probes targeting phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) in tumors. Nucl. Med. Biol. , 43(1):101-107, 2016
  3. Iida H, Maruno H, Koshino K, Shimochi S, Temma T, Hutton FB, Matsuo S: Quantitative Assessment of Regional Myocardial Blood Flow with Clinical SPECT. Ann. Nucl. Cardiol., 2:111-121,2016
  4. Iida H, Zeniya T, Yamauchi M, Koshino K, Temma T, Iguchi S, Yamazaki M, Enmi J, Kondo N, Motomura N, Nakagawara J. The Need for Quantitative SPECT in Clinical Brain Examinations. In: Kuge Y, Shiga T and Tamaki N, (eds.). Perspectives on Nuclear Medicine for Molecular Diagnosis and Integrated Therapy. Tokyo: Springer Japan, 2016, p. 17-38.
  5. Temma T, Yamazaki M, Miyanohara J, Shirakawa H, Kondo N, Koshino K, Kaneko S, Iida H: PET CMRO2 measurement in cerebrovascular disease mice with spontaneous respiration of 15O-gas. J. Nucl. Med., 57:1645,2016

2015年

  1. Temma T, Nishigori K, Onoe S, Sampei S, Kimura I, Ono M, Saji H: Radiofluorinated probe for PET imaging of fatty acid binding protein 4 in cancer. Nucl. Med. Biol., 42:184-191,2015
  2. Kondo N, Temma T, Shimizu Y, Ono M, Saji H: Radioiodinated Peptidic Imaging Probes for in Vivo Detection of Membrane Type-1 Matrix Metalloproteinase in Cancers. Biol. Pharm. Bull., 38:1375-1382,2015
  3. Kondo N, Temma T, Deguchi J, Sano K, Ono M, Saji H: Development of PEGylated peptide probes conjugated with 18F-labeled BODIPY for PET/optical imaging of MT1-MMP activity. J. Control. Release, 220:476-483,2015
  4. Onoe S, Temma T, Kanazaki K, Ono M, Saji H: Development of photostabilized asymmetrical cyanine dyes for in vivo photoacoustic imaging of tumors. J. Biomed. Opt., 20:96006,2015
  5. Hagimori M, Temma T, Mizuyama N, Uto T, Yamaguchi Y, Tominaga Y, Mukai T, Saji H: A high-affinity fluorescent Zn2+ sensor improved by the suppression of pyridine-pyridone tautomerism and its application in living cells. Sensor. Actuat. B. Chem., 213:45-52,2015
  6. Ueda M, Hisada H, Temma T, Shimizu Y, Kimura H, Ono M, Nakamoto Y, Togashi K, Saji H: Gallium-68-Labeled Anti-HER2 Single-Chain Fv Fragment: Development and In Vivo Monitoring of HER2 Expression. Mol. Imaging Biol., 17:102-110,2015
  7. Nakamoto Y, Sano K, Ishimori T, Ueda M, Temma T, Saji H, Togashi K: Additional information gained by positron emission tomography with 68Ga-DOTATOC for suspected unknown primary or recurrent neuroendocrine tumors. Ann. Nucl. Med., 29:512-518,2015
  8. Kanazaki K, Sano K, Makino A, Shimizu Y, Yamauchi F, Ogawa S, Ding N, Yano T, Temma T, Ono M, Saji H: Development of anti-HER2 fragment antibody conjugated to iron oxide nanoparticles for in vivo HER2-targeted photoacoustic tumor imaging. Nanomedicine, 11:2051-2060,2015
  9. Temma T, Kondo N, Ono M, Saji H: 18F-BODIPY labeled pegylated peptide probe for PET imaging of MT1-MMP activity in cancers. J. Nucl. Med., 56:1127,2015
  10. 天滿敬, 上田真史, 佐治英郎: 受容体結合、新生血管に基づく腫瘍PETイメージング. 浦野泰照編“がんの分子イメージング”（化学同人）:21-29,2015

2014年

  1. Temma T, Onoe S, Kanazaki K, Ono M, Saji H: Preclinical evaluation of a novel cyanine dye for tumor imaging with in vivo photoacoustic imaging. J. Biomed. Opt., 19:90501,2014
  2. Temma T, Hanaoka H, Yonezawa A, Kondo N, Sano K, Sakamoto T, Seiki M, Ono M, Saji H: Investigation of a MMP-2 activity-dependent anchoring probe for nuclear imaging of cancer. PLoS One, 9:e102180,2014
  3. Shimizu Y, Temma T, Hara I, Makino A, Yamahara R, Ozeki E, Ono M, Saji H: Micelle-based activatable probe for in vivo near-infrared optical imaging of cancer biomolecules. Nanomedicine, 10:187-195,2014
  4. Shimizu Y, Temma T, Hara I, Makino A, Kondo N, Ozeki E, Ono M, Saji H: In vivo imaging of membrane type-1 matrix metalloproteinase with a novel activatable near-infrared fluorescence probe. Cancer Sci., 105:1056-1062,2014
  5. Onoe S, Temma T, Shimizu Y, Ono M, Saji H: Investigation of cyanine dyes for in vivo optical imaging of altered mitochondrial membrane potential in tumors. Cancer Med., 3:775-786,2014
  6. Nishigori K, Temma T, Onoe S, Sampei S, Kimura I, Ono M, Saji H: Development of a radioiodinated triazolopyrimidine probe for nuclear medical imaging of Fatty Acid binding protein 4. PLoS One, 9:e94668,2014
  7. Kanazaki K, Sano K, Makino A, Takahashi A, Deguchi J, Ohashi M, Temma T, Ono M, Saji H: Development of human serum albumin conjugated with near-infrared dye for photoacoustic tumor imaging. J. Biomed. Opt., 19:96002,2014
  8. Zhu HJ, Ogawa M, Magata Y, Hirata M, Ohmomo Y, Sakahara H: Relationship between uptake of a radioiodinated quinazoline derivative and radiosensitivity in non-small cell lung cancer. Am. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 7;4(4):293-302, 2014
  9. Yoshimoto M, Hirata M, Kanai Y, Naka S, Nishii R, Kagawa S, Kawai K, Ohmomo Y: Monitoring of gefitinib sensitivity with radioiodinated PHY based on EGFR expression. Biol. Pharm. Bull., 37:355-360,2014
  10. Asano M, Doi M, Baba K, Taniguchi M, Shibano M, Tanaka S, Sakaguchi M, Takaoka M, Hirata M, Yanagihara R, Nakahara R, Hayashi Y, Yamaguchi T, Matsumura H, Fujita Y: Bio-imaging of hydroxyl radicals in plant cells using the fluorescent molecular probe rhodamine B hydrazide, without any pretreatment. J. Biosci. Bioeng. 118:98-100,2014
  11. Temma T, Koshino K, Moriguchi T, Enmi JI, Iida H: PET Quantification of Cerebral Oxygen Metabolism in Small Animals. TheScientificWorldJournal, 2014:159103,2014
  12. Ueda M, Temma T, Saji H: Radionuclide Imaging of Integrins. Nuclear Oncology, 2nd edition Cumali Aktolun and Stanley J Goldsmith (Ed):616-621,2014
  13. 天滿　敬: 6.1.医療に用いる光技術②術中光診断. 光化学の辞典（光化学協会・光化学の辞典編集委員会編）,2014
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