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生体分析学研究室

研究テーマ

ＰＥＴ・ＳＰＥＣＴ画像診断用放射性医薬品の開発に関する研究 / ＭＲＩ・光イメージングのための分子プローブ開発に関する研究 / がんの早期質的診断並びに治療効果判定に関する分子イメージング研究 / 中性子捕捉療法によるがんの治療のための薬剤開発研究 / 病態モデル動物を用いた各種疾患の診断・治療法開発に関する研究

生体内で起こる様々な生命現象を分子・細胞レベルで捉えて、体外から画像として観察する生体分子イメージングは、病気を早期に正確に発見することができる新しい診断法です。 私たちは、新しいタイプの薬剤を開発することで生体分子イメージングを基盤とした効率的な診断・治療の一体化を目指して研究を行っています。
 

キーワード

分子イメージング、放射性医薬品、核医学、セラノスティクス、中性子捕捉療法
 

配属学生

大学院生 3名
学部学生 6年次生：14名、5年次生：14名、4年次生：10名

所属教員

研究内容

生体内で起こる様々な生命現象を分子・細胞レベルで捉えて、体外からその量や働きを画像として観察する生体分子イメージングは、病気を早期に正確に捉えることができる新しい診断法です。私たちは、疾患の効率的な診断・治療の一体化を目指した新しい分子イメージング薬剤開発、生体分子イメージングを用いた病態の画像解析研究、に取り組んでいます。

（1）疾患の効率的な診断・治療の一体化を目指した新しい分子イメージング薬剤開発

生体分子イメージングに基づく画像診断では、疾患が内包する様々な性質の、非侵襲的かつ全身を対象とした評価を可能とします。本法は診断だけでなく、疾患の多様な個性に見合った治療計画の策定、正確な治療効果の予測や判定など、個々の患者に対する個別化医療への貢献が期待されています。
私たちの研究室では、がん組織で発現が増加する上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（EGFR-TK）（図１）、腫瘍血管新生因子受容体チロシンキナーゼ（VEGFR-TK）、マトリックスメタロプロテアーゼ（膜結合型MMP、MT1-MMP）（図２）などを標的分子とする、がんの画像診断用分子イメージングプローブの開発研究を行っています。また、慢性閉塞性肺疾患（COPD）や不安定性動脈硬化プラークの生体分子イメージングを目的として、分泌型MMPサブタイプであるMMP-9やMMP-12を標的分子とする核医学画像診断用分子イメージングプローブの開発研究を行っています（図３）。さらに最近では、高い汎用性を特長とする蛍光イメージングと高い定量性を特長とするPETイメージングを同一分子により実現する新規蛍光／PET用分子イメージング薬剤の開発に成功するなど、先端的な研究を推進しています（図４）。
図１
（左）赤いところが移植がん組織。腫瘍細胞に高発現したEGFR-TKに[125I]PYKが選択的に集積し、がん組織を明瞭に描出した。 （右）がん種の中にはゲフィチニブ（商品名イレッサ）が良く効くものと、効かないものがある。[125I]PYKはイレッサがよく効くがん種に集積し、効かないがん種には集まらないので、イレッサによる治療の有効性を調べることができる。
図２
（左）MT1-MMP標的オフオンスイッチング型ミセルプローブの概念図。本プローブはMT1-MMP発現がん細胞内に移行して始めて蛍光性を獲得する。
（右）本プローブを用いた担がんマウスの蛍光イメージング結果。移植がん組織に高い蛍光シグナルを認めた。
図３
（左）COPDの質的イメージングを目的としたPeptidomimeticプローブの概念図
（右）本プローブを用いたEx vivo PET画像。COPDモデル動物（CS）の摘出肺に高い放射能集積を認めた。
図４
同一分子を用いた蛍光／PETイメージングにより、MT1-MMP活性の高いがん種の選択的な描出に成功した。

（２）生体分子イメージングを用いた病態の画像解析研究

脳の活動はグルコースの好気的解糖系から得られるエネルギーを源としていることから、脳の酸素代謝率は脳活動を直接的に反映する重要な指標となります。脳低還流状態が長期間続くことで認知機能低下につながる血管性認知症という病態が知られていましたが、唯一の病態モデル動物であるマウスにおいて酸素代謝率を測定する手法がなく、本病態における脳活動は不明でした。そこで私たちはマウスで酸素代謝率の定量を可能とするPETイメージング法を世界で初めて開発し、病態モデルマウスの酸素代謝機能がひと月かけて次第に低下していく様子を定量画像化することに成功しました（図５）。
図５
（上）開発したマウスへの15O-gas自発吸入システムの概要図
（下）両側総頚動脈狭窄（BCAS）マウスの代謝パラメータの術後経日変化。脳血流量が回復する一方で、脳酸素代謝率が低下していくことが明らかとなった。

代表的論文

2021年

  1. Kondo N, Oishi A, Hirata M, Temma T. Indirectly radioiodinated exendin-4 as an analytical tool for in vivo detection of glucagon-like peptide-1 receptor in a disease setting. Ann Nucl Med. 2021;35(1):83-91.
  2. Hashimoto T, Kondo N, Hirata M, Temma T. Development of radioiodinated pyrimidinopyridone derivatives as targeted imaging probes of activated p38 for single photon emission computed tomography. Ann Nucl Med. 2021;35(12):1293-1304.
  3. Kato A, Nakamoto Y, Ishimori T, Hayakawa N, Ueda M, Temma T, Sano K, Shimizu Y, Saga T, Togashi K. Diagnostic performance of 68Ga-DOTATOC PET/CT in tumor-induced osteomalacia. Ann Nucl Med. 2021;35(3):397-405.
  4. Suzuki T, Sato Y, Kushida Y, Tsuji M, Wakao S, Ueda K, Imai K, Iitani Y, Shimizu S, Hida H, Temma T, Saito S, Iida H, Mizuno M, Takahashi Y, Dezawa M, Borlongan CV, Hayakawa M. Intravenously delivered multilineage-differentiating stress enduring cells dampen excessive glutamate metabolism and microglial activation in experimental perinatal hypoxic ischemic encephalopathy. J Cereb Blood Flow Metab. 2021;41(7):1707-20.

2020年

  1. Kondo N, Wakamori K, Hirata M, Temma T. Radioiodinated bicyclic RGD peptide for imaging integrin avb3 in cancers. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020;528(1):168-73.
  2. Hirata M, Asano A, Magata Y, Ohmomo Y, Temma T. Synthesis and evaluation of novel radioiodinated anthranilate derivatives for in vivo imaging of vascular endothelial growth factor receptor with single-photon emission computed tomography. Ann. Nucl. Med. 2020;34(7):486-95.
  3. Kondo N. Development of novel nuclear medical imaging probes for quantification of matrix metalloproteinases in diseases. Yakugaku Zasshi. 2020;140(1):7-13.

2019年

  1. Yoshimoto M, Hirata M, Kagawa S, Magata Y, Ohmomo Y, Temma T. Synthesis and characterization of novel radiofluorinated probes for positron emission tomography imaging of monoamine oxidase B. J. Labelled. Compd. Radiopharm. 2019;62(9):580-7.
  2. Hirata M, Yao T, Fujimura S, Kanai Y, Yoshimoto M, Sato T, Ohmomo Y, Temma T. Development of a p38α-selective radioactive probe for qualitative diagnosis of cancer using SPECT. Ann. Nucl. Med. 2019;33(5):333-43.
  3. Hashimoto T, Hirata M, Takeguchi A, Hanazono K, Kakisaka R, Yoshida N, Watanabe H, Iikuni S, Ono M, Ohmomo Y, Kondo N, Temma T. Development of a p38α imaging probe for qualitative diagnosis of inflammation diseases. J. Nucl. Med. 2019;60:1087.

2018年

  1. Temma T, Kawashima H, Kondo N, Yamazaki M, Koshino K, Iida H. One-pot enzymatic synthesis of L-[3-11C]lactate for pharmacokinetic analysis of lactate metabolism in rat brain. Nucl Med Biol. 2018;64-65:28-33.
  2. Temma T, Kondo N, Yoda K, Nishigori K, Onoe S, Shiomi M, Ono M, Saji H. Comparison of 125I- and 111In-labeled peptide probes for in vivo detection of oxidized low density lipoprotein in atherosclerotic plaques. Ann. Nucl. Med. . 2018;32(6):425-9.
  3. Kondo N, Temma T, Aita K, Shimochi S, Koshino K, Senda M, Iida H. Development of matrix metalloproteinase-targeted probes for lung inflammation detection with positron emission tomography. Sci. Rep.2018;8(1):1347.
  4. Hagimori M, Temma T, Kudo S, Sano K, Kondo N, Mukai T. Synthesis of radioiodinated probes targeted toward matrix metalloproteinase-12. Bioorg. Med. Chem. Lett.2018;28(2):193-5.
  5. Makino A, Miyazaki A, Tomoike A, Kimura H, Arimitsu K, Hirata M, Ohmomo Y, Nishii R, Okazawa H, Kiyono Y, Ono M, Saji H. PET probe detecting non-small cell lung cancer susceptible to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor therapy. Bioorg. Med. Chem. 2018;26(8):1609-13.
  6. Nakano A, Kawashima H, Miyake Y, Zeniya T, Yamamoto A, Koshino K, Temma T, Fukuda T, Fujita Y, Kakino A, Kanaya S, Sawamura T, Iida H. 123I-Labeled oxLDL Is Widely Distributed Throughout the Whole Body in Mice. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2018;52(2):144-53.

2017年

  1. Temma T, Yamazaki M, Miyanohara J, Shirakawa H, Kondo N, Koshino K, Kaneko S, Iida H. Sequential PET estimation of cerebral oxygen metabolism with spontaneous respiration of 15O-gas in mice with bilateral common carotid artery stenosis. J. Cereb. Blood Flow Metab.2017;37(10):3334-43.
  2. Hashimoto T, Yokota C, Koshino K, Temma T, Yamazaki M, Iguchi S, Shimomura R, Uehara T, Funatsu N, Hino T, Minematsu K, Iida H, Toyoda K. Binding of 11C-Pittsburgh compound-B correlated with white matter injury in hypertensive small vessel disease. Ann. Nucl. Med.2017;31(3):227-34.
  3. Hirata Y, Tatsu M, Amano C, Kawaratani Y, Hirata M, Ohmomo Y, Nagaoka Y, Shibano M, Sasaki T, Uesato S, Taniguchi M. Synergistic antitumor effect of Gefitinib (Iressa®) with flavonoids from the Scutellaria baicalensis Root on the non-small cell lung cells. The Open Plant Science Journal. 2017;10:62-9.
  4. Kondo N, Temma T, Aita K, Shimochi S, Koshino K, Senda M, Iida H. Development of matrix metalloproteinase-targeted probes for PET imaging of COPD. J. Nucl. Med.2017;58:474.

2016年

  1. Nakamoto Y, Ishimori T, Sano K, Temma T, Ueda M, Saji H, Togashi K: Clinical efficacy of dual-phase scanning using 68Ga-DOTATOC-PET/CT in the detection of neuroendocrine tumours. Clin. Radiol., 71:1069 e1061-1065,2016
  2. Makino A, Arai T, Hirata M, Ono M, Ohmomo Y, Saji H.: Development of novel PET probes targeting phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) in tumors. Nucl. Med. Biol. , 43(1):101-107, 2016
  3. Iida H, Maruno H, Koshino K, Shimochi S, Temma T, Hutton FB, Matsuo S: Quantitative Assessment of Regional Myocardial Blood Flow with Clinical SPECT. Ann. Nucl. Cardiol., 2:111-121,2016
  4. Iida H, Zeniya T, Yamauchi M, Koshino K, Temma T, Iguchi S, Yamazaki M, Enmi J, Kondo N, Motomura N, Nakagawara J. The Need for Quantitative SPECT in Clinical Brain Examinations. In: Kuge Y, Shiga T and Tamaki N, (eds.). Perspectives on Nuclear Medicine for Molecular Diagnosis and Integrated Therapy. Tokyo: Springer Japan, 2016, p. 17-38.
  5. Temma T, Yamazaki M, Miyanohara J, Shirakawa H, Kondo N, Koshino K, Kaneko S, Iida H: PET CMRO2 measurement in cerebrovascular disease mice with spontaneous respiration of 15O-gas. J. Nucl. Med., 57:1645,2016

2015年

  1. Temma T, Nishigori K, Onoe S, Sampei S, Kimura I, Ono M, Saji H: Radiofluorinated probe for PET imaging of fatty acid binding protein 4 in cancer. Nucl. Med. Biol., 42:184-191,2015
  2. Kondo N, Temma T, Shimizu Y, Ono M, Saji H: Radioiodinated Peptidic Imaging Probes for in Vivo Detection of Membrane Type-1 Matrix Metalloproteinase in Cancers. Biol. Pharm. Bull., 38:1375-1382,2015
  3. Kondo N, Temma T, Deguchi J, Sano K, Ono M, Saji H: Development of PEGylated peptide probes conjugated with 18F-labeled BODIPY for PET/optical imaging of MT1-MMP activity. J. Control. Release, 220:476-483,2015
  4. Onoe S, Temma T, Kanazaki K, Ono M, Saji H: Development of photostabilized asymmetrical cyanine dyes for in vivo photoacoustic imaging of tumors. J. Biomed. Opt., 20:96006,2015
  5. Hagimori M, Temma T, Mizuyama N, Uto T, Yamaguchi Y, Tominaga Y, Mukai T, Saji H: A high-affinity fluorescent Zn2+ sensor improved by the suppression of pyridine-pyridone tautomerism and its application in living cells. Sensor. Actuat. B. Chem., 213:45-52,2015
  6. Ueda M, Hisada H, Temma T, Shimizu Y, Kimura H, Ono M, Nakamoto Y, Togashi K, Saji H: Gallium-68-Labeled Anti-HER2 Single-Chain Fv Fragment: Development and In Vivo Monitoring of HER2 Expression. Mol. Imaging Biol., 17:102-110,2015
  7. Nakamoto Y, Sano K, Ishimori T, Ueda M, Temma T, Saji H, Togashi K: Additional information gained by positron emission tomography with 68Ga-DOTATOC for suspected unknown primary or recurrent neuroendocrine tumors. Ann. Nucl. Med., 29:512-518,2015
  8. Kanazaki K, Sano K, Makino A, Shimizu Y, Yamauchi F, Ogawa S, Ding N, Yano T, Temma T, Ono M, Saji H: Development of anti-HER2 fragment antibody conjugated to iron oxide nanoparticles for in vivo HER2-targeted photoacoustic tumor imaging. Nanomedicine, 11:2051-2060,2015
  9. Temma T, Kondo N, Ono M, Saji H: 18F-BODIPY labeled pegylated peptide probe for PET imaging of MT1-MMP activity in cancers. J. Nucl. Med., 56:1127,2015
  10. 天滿敬, 上田真史, 佐治英郎: 受容体結合、新生血管に基づく腫瘍PETイメージング. 浦野泰照編“がんの分子イメージング”（化学同人）:21-29,2015

2014年

  1. Temma T, Onoe S, Kanazaki K, Ono M, Saji H: Preclinical evaluation of a novel cyanine dye for tumor imaging with in vivo photoacoustic imaging. J. Biomed. Opt., 19:90501,2014
  2. Temma T, Hanaoka H, Yonezawa A, Kondo N, Sano K, Sakamoto T, Seiki M, Ono M, Saji H: Investigation of a MMP-2 activity-dependent anchoring probe for nuclear imaging of cancer. PLoS One, 9:e102180,2014
  3. Shimizu Y, Temma T, Hara I, Makino A, Yamahara R, Ozeki E, Ono M, Saji H: Micelle-based activatable probe for in vivo near-infrared optical imaging of cancer biomolecules. Nanomedicine, 10:187-195,2014
  4. Shimizu Y, Temma T, Hara I, Makino A, Kondo N, Ozeki E, Ono M, Saji H: In vivo imaging of membrane type-1 matrix metalloproteinase with a novel activatable near-infrared fluorescence probe. Cancer Sci., 105:1056-1062,2014
  5. Onoe S, Temma T, Shimizu Y, Ono M, Saji H: Investigation of cyanine dyes for in vivo optical imaging of altered mitochondrial membrane potential in tumors. Cancer Med., 3:775-786,2014
  6. Nishigori K, Temma T, Onoe S, Sampei S, Kimura I, Ono M, Saji H: Development of a radioiodinated triazolopyrimidine probe for nuclear medical imaging of Fatty Acid binding protein 4. PLoS One, 9:e94668,2014
  7. Kanazaki K, Sano K, Makino A, Takahashi A, Deguchi J, Ohashi M, Temma T, Ono M, Saji H: Development of human serum albumin conjugated with near-infrared dye for photoacoustic tumor imaging. J. Biomed. Opt., 19:96002,2014
  8. Zhu HJ, Ogawa M, Magata Y, Hirata M, Ohmomo Y, Sakahara H: Relationship between uptake of a radioiodinated quinazoline derivative and radiosensitivity in non-small cell lung cancer. Am. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 7;4(4):293-302, 2014
  9. Yoshimoto M, Hirata M, Kanai Y, Naka S, Nishii R, Kagawa S, Kawai K, Ohmomo Y: Monitoring of gefitinib sensitivity with radioiodinated PHY based on EGFR expression. Biol. Pharm. Bull., 37:355-360,2014
  10. Asano M, Doi M, Baba K, Taniguchi M, Shibano M, Tanaka S, Sakaguchi M, Takaoka M, Hirata M, Yanagihara R, Nakahara R, Hayashi Y, Yamaguchi T, Matsumura H, Fujita Y: Bio-imaging of hydroxyl radicals in plant cells using the fluorescent molecular probe rhodamine B hydrazide, without any pretreatment. J. Biosci. Bioeng. 118:98-100,2014
  11. Temma T, Koshino K, Moriguchi T, Enmi JI, Iida H: PET Quantification of Cerebral Oxygen Metabolism in Small Animals. TheScientificWorldJournal, 2014:159103,2014
  12. Ueda M, Temma T, Saji H: Radionuclide Imaging of Integrins. Nuclear Oncology, 2nd edition Cumali Aktolun and Stanley J Goldsmith (Ed):616-621,2014
  13. 天滿　敬: 6.1.医療に用いる光技術②術中光診断. 光化学の辞典（光化学協会・光化学の辞典編集委員会編）,2014
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