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循環病態治療学研究室

研究テーマ

動脈硬化・心不全の発症・進展に関する分子形態メカニズムとストレス応答
ヒトにやさしいクスリに関する研究（薬物の適正使用に関する研究）

 

キーワード

動脈硬化、心不全、重篤副作用、低酸素負荷、酸化ストレス、ラジカルスカベンジャー、tumor necrosis factor alfa（TNF-α）、可溶化TNF受容体1/2、caspase-3, 8, 9、inflammasome、capsaicin、aldosterone、iPS細胞、免疫組織化学、心筋微細構造
 

配属学生

大学院生 1名
学部学生 6年次生：14名、5年次生：13名、4年次生：10名

所属教員

研究内容

（1）動脈硬化・心不全の発症・進展に関する分子形態メカニズムとストレス応答

　生活の欧米化にともない、今後さらなる増加が予想される動脈硬化症ならびに心不全におけるストレス応答と炎症制御の重要性について研究を行っている。肥満、糖尿病、動脈硬化、心筋症などのモデル動物を用い、様々な薬物治療における分子薬理学的メカニズムを形態学的な側面もふまえて明確にし、新たな治療法の確立を目指している。
　一方、睡眠時無呼吸症候群は、メタボリックシンドロームや糖尿病に合併する事が多く、致死的心血管イベントの独立した危険因子でもある。しかしながら、間歇的低酸素負荷が心臓や腎臓に及ぼす影響には不明な点が多い。そこで我々が独自に開発した低酸素曝露装置を用い、生体内フリーラジカルの動態や質量分析による組織定量評価とともに、心臓・腎臓の微細構造について検索し、ラジカルスカベンジをターゲットとする新たな治療戦略について検討している。
　さらに、大阪医科薬科大学病院薬剤部と共同研究によりアンメットメディカルニーズに対して、課題抽出を行い、課題解決に必要な基礎研究と実験（動物、細胞）モデルの作成に取り組んでいる（reverse translational research）。

（2）ヒトにやさしいクスリに関する研究（薬物の適正使用に関する研究）

　私たちは「クスリの向こうにヒトがいる」、「クスリは今、どこで、何を？」を合言葉に「ヒトにやさしいクスリに関する研究（薬物の適正使用に関する研究）」を行っている。個別化医療（薬物療法）で重要な因子となる臓器（心臓、肺臓、肝臓、腎臓）の機能不全や重篤副作用のin vivo、in vitroモデル（例えば重篤副作用である薬剤誘発心室細動 (Life Sci, 2009; 85, 737-741)、薬剤性肝障害（DILI）、抗がん薬の重篤副作用であるシスプラチンの腎障害、イリノテカンの重篤下痢など）を作成し、pre-clinical stageにおける重篤副作用の予測・予防法の確立を目指している。現在までの研究成果として、血中に早期に出現する可溶化TNF（sTNF）、sTNF受容体-1, 2（sTNF-R1,2）がDILIのバイオマーカとして利用できることを発見している（Toxicology, 2014; 316, 55-60、Xenobiotica, 2018; 48, 60-72）。現在、生活習慣病、心不全、SARS-CoV-2重篤化予測マーカーとしてaldosteroneをターゲットとして研究を行っている（一次予防）。また、発症時の治療薬（二次予防）についての検討も行っている。以上のように、薬剤の適正使用を推進すべく、基礎および臨床の両面から検討を行っている。

代表的論文

2022年

  1. Noda T, Kato R, Ozato Y, Kawai Y, Yamamoto M, Kagawa Y, Azuma M, Yamamoto K, Kusanagi M, Uryu K, Harada H, Ijiri Y, Hayashi T, Tanaka K. Decreased Plasma Acetaminophen Glucuronide/Acetaminophen Concentration Ratio warns the onset of Acetaminophen-Induced Liver Injury. Biopharm Drug Dispos in press.
  2. Kato R, Ijiri Y. Regorafenib and reactive metabolite of sunitinib activate inflammasomes: Implications for multi tyrosine kinase inhibitor-I iduced immune related adverse events. Pharmazie 77, 54-58 (2022).
  3. Noda T, Kato R, Hattori T, Furukawa Y, Ijiri Y. Tanaka K. Role of caspase-8 and/or -9 as biomarkers that can distinguish the potential to cause toxic- and immune related-adverse event, for the progress of acetaminophen-induced liver injury. Life Sciences 294, 120351 (2022).

2021年

  1. Kato R, Ijiri Y, Hayashi T. Amiodarone, Unlike Dronedarone, Activates Inflammasomes via Its Reactive Metabolites: Implications for Amiodarone Adverse Reactions. Chem Res Toxicol 34, 1860−1865 (2021).
  2. Imano H, Kato R, Ijiri Y, Hayashi T. Activation of inflammasomes by tyrosine kinase inhibitors of vascular endothelial growth factor receptor: Implications for VEGFR TKIs-induced immune related adverse events. Toxicol In Vitro 71, 105063 (2021).

2020年

  1. Imano H, Kato R, Ijiri Y, Yamaguchi T, Izumi Y, Nomura A, Yoshiyama M, Hayash T. Protease-Activated Receptor-1 Inhibition by FR171113 Attenuates Cardiac Remodeling Due to Intermittent Hypoxia. Ann Cardiol Vasc Med 3, 1036 (2020).
  2. Kato R, Ijiri Y, Hayashi T, Uetrecht J. Reactive metabolite of gefitinib activates inflammasomes: implications for gefitinib-induced idiosyncratic reaction. J Toxicol Sci 45, 673-680 (2020).

2019年

  1. Nakagawa T, Furukawa Y, Hayashi T, Nomura A, Yokoe S, Moriwaki K, Kato R, Ijiri Y, Yamaguchi T, Izumi Y, Yoshiyama M, Asahi M. Augmented O-GlcNAcylation attenuates intermittent hypoxia-induced cardiac remodeling through the suppression of NFAT and NF-κB activities in mice., Hypertens Res 42, 1858-1871 (2019).
  2. Kato R, Ijiri Y, Hayashi T, Uetrecht J. The 2-Hydroxyiminostilbene Metabolite of Carbamazepine or the Supernatant from Incubation of Hepatocytes with Carbamazepine Activates Inflammasomes: Implications for Carbamazepine-Induced Hypersensitivity Reactions. Drug Metab Dispos 47, 1093-1096 (2019).
  3. Kato R, Sato T, Iwamoto A, Yamazaki T, Nakashiro S, Yoshikai S, Fujimoto A, Imano H, Ijiri Y, Mino Y, Chikuma M, Tanaka K, Hayashi T: Interaction of platinum agents, cisplatin, carboplatin and oxaliplatin against albumin in vivo rats and in vitro study using inductively coupled plasma-mass spectrometory. Biopharm Drug Dispos 40, 242-249 (2019).

2018年

  1. Imano H, Kato R, Tanikawa S, Yoshimura F, Nomura A, Ijiri Y, Yamaguchi T, Izumi Y, Yoshiyama M, Hayashi T: Factor Xa inhibition by rivaroxaban attenuates cardiac remodeling due to intermittent hypoxia. J Pharmacol Sci 137, 274-282 (2018).
  2. Nishida T, Hayashi T, Inamoto T, Kato R, Ibuki N, Takahara K, Takai T, Yoshikawa Y, Uchimoto T, Saito K, Tanda N, Kouno J, Minami K, Uehara H, Hirano H, Nomi H, Okada Y, Azuma H. Dual Gas Treatment With Hydrogen and Carbon Monoxide Attenuates Oxidative Stress and Protects From Renal Ischemia-Reperfusion Injury. Transplant Proc., 50: 250-258, 2018
  3. Hannya N, Ogita-Nakanishi H, Kato R, Ijiri Y, Hayashi T, Tanaka K, Kawata R, Takenaka H, Kubota T, Yoshida R: The 1st step initiation essential for allergen-specific IgE antibody production upon the 2nd step: Induction of non-specific IgE+ small B cells containing secondly-sensitized allergen-specific ones in mice firstly-sensitized with an allergen., Microbiol Immunol 62, 99-110 (2018).
  4. Mak A, Kato R, Weston K, Hayes A, Uetrecht J. An Impaired Immune Tolerance Animal Model Distinguishes the Potential of Troglitazone/Pioglitazone and Tolcapone/Entacapone to Cause IDILI. Toxicol Sci 161, 412-20 (2018).
  5. Ijiri Y, Kato R, Sadamatsu M, Takano M, Yasuda Y, Tanaka F, Oishi C, Imano H, Okada Y, Tanaka K, Hayashi T: Contributions of caspase-8 and -9 to liver injury from CYP2E1-produced metabolites of halogenated hydrocarbons. Xenobiotica 48, 60-72 (2018).
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